Thérapie génique dans le syndrome de Wiskott-Aldrich : une belle avancée en grande partie grâce au Téléthon

Un nouveau pas vient d’être franchi dans la mise au point des traitements par thérapie génique. Cette fois c’est une maladie orpheline, le syndrome de Wiskott-Aldrich qui est concerné. Et cette avancée doit beaucoup au Téléthon.

Le syndrôme de Wiskott-Aldrich est  une affection très rare, qu’on évalue à un cas ou deux par million de naissances vivantes. Cette maladie génétique est liée au dysfonctionnement d’un gène porté par le chromosome X. ce sont donc surtout des garçons qui sont concernés.

Cette anomalie génétique affecte les cellules de la lignée sanguine de la moelle osseuse et a plusieurs répercussions. D’abord sur les plaquettes sanguines, ces éléments indispensables à une coagulation normale du sang.
Dans ce syndrome, les plaquettes sont en quantité insuffisante et ont une taille trop petite. On parle de microthrombocytopénie.

La conséquence de cette anomalie ce sont des hémorragies, notamment cérébrales, et un besoin de transfusion de plaquettes à répétition.

Mais l’affection retentit aussi sur des cellules de la moelle osseuse qui sont impliquées dans le système de défense de l’organisme. Les enfants atteints vont donc faire des infections bactériennes et virales, souvent avec des germes dits ‘opportunistes ‘des germes qui profitent de la chute de l’immunité pour provoquer des infections inhabituelles.

Ces infections nécessitent souvent des séjours à l’hôpital, souvent près d’un mois par an dans les atteintes sévères.
Une autre caractéristique est l’existence d’un eczéma particulièrement tenace.

Outre les infections et la maladie de peau, on constate aussi des maladies auto-immunes, des atteintes inflammatoires, notamment sur les vaisseaux sanguins et un risque d’apparition de tumeurs liées à la prolifération de certaines cellules sanguines comme les lymphocytes.

Hors de tout traitement, le syndrome de W-A ne permet pas une espérance de vie dépassant trente ans.

Heureusement on dispose depuis quelques années des greffes de moelle osseuse qui permettent de recoloniser la moelle du patient avec des cellules saines.

Mais les greffes de moelle osseuse nécessitent de trouver un donneur compatible, ce qui n’est pas franchement simple et la procédure avant et après la transfusion n’est pas dénuée de risques.

 Un cadre idéal pour la thérapie génique         

Toutes les conditions étaient donc réunies pour qu’on ait la tentation d’essayer la thérapie génique :
Une maladie orpheline donc peu susceptible d’intéresser l’industrie pharmaceutique
Un seul gène défaillant bien identifié
La connaissance préalable par les greffes de moelle que remplacer les cellules malades donnait des résultats favorables dans 80 % des cas.

Le principe est de prendre un virus inoffensif pour l’être humain, d’y introduire tout ou partie d’un gène fonctionnel et envoyer le virus déposer sa ‘ cargaison’ au sein du noyau des cellules de la moelle osseuse. Ainsi le gène normal palliera les carences du gène pathologique.

Il y a eu une première tentative de thérapie génique dont les résultats ont été publiés en 2014 (2). Malheureusement le virus utilisé comme vecteur a provoqué l’apparition d’une leucémie chez 7 des 9 patients traités.

L’étude publiée le 21/04/2015 dans la revue américaine JAMA par une équipe franco-britannique dirigée par le Pr Marina Cavazzana (CHU Necker Paris) (1)  a donc changé de vecteur et utilisé ce qu’on appelle un lentivirus mis au point dans les laboratoires du Généthon à Evry (Essonne)

Ce lentivirus est un virus de la même famille que le sinistre VIH, mais totalement inoffensif et incapable de se reproduire chez l’être humain.

Dans un premier temps les chercheurs ont choisi de traiter sept jeunes malades dont l’âge allait de 10 mois à 15 ans et demi. Cette inclusion s’est déroulée de décembre 2010 à janvier 2014.
Ces patients ont été suivis pendant 9 mois et 42 mois en fonction de leur date d’entrée dans l’étude.

Pour obtenir les cellules de moelle osseuse des jeunes patients, les chercheurs ont procédé de deux façons : soit le prélèvement classique de moelle osseuse par ponction, soit un prélèvement sanguin après une préparation particulière.

Une réparation efficace

Après isolement d’un certain type de cellules, on a mis le virus dans les cultures. Il est allé déposer le morceau d’ADN contenant le gène normal dans le noyau des cellules.

On a alors transfusé ces cellules génétiquement modifiées à chacun des patients. Ils ont reçu leurs propres cellules, éliminant ainsi le risque initial de rejet.

Pour mesurer l’efficacité de leur procédé les chercheurs ont défini un certain nombre de critères témoignant de l’amélioration de l’état clinique des jeunes patients
Fréquence et sévérité des infections
Nombre d’épisodes d’hémorragies
Evolution des maladies auto-immunes
Et, bien sur, le devenir des lésions d’eczéma.

Des critères secondaires biologiques et hématologiques ainsi que la vérification de la sécurité du dispositif viral étaient également inclus dans l’évaluation.

Sur les 7 petits patients enrôlés dans l’étude, l’un est mort sept mois après avoir été inclus. Son décès a été du à une infection par le virus herpès contractée avant l’étude et qui était devenue résistante à tous les traitements.

Les six autres ont été suivis un peu plus de deux ans en moyenne (moyenne 28 mois, médiane 27 mois).
La susceptibilité aux infections a été fortement diminuée sous traitement.
On est ainsi passé en termes d’hospitalisation pour problème infectieux d’une médiane de 25 jours à zéro jour. On a pu cesser chez trois des six enfants la couverture antibiotique prophylactique
Aucun enfant n’a nécessité de transfusions de plaquettes. Ou l’injection de facteurs de croissance plaquettaires. Mais le nombre de plaquettes est resté sous la norme.
D’autre part un des enfants a subi une ablation de la rate 4 mois après son inclusion dans l’étude ce qui a amélioré son taux de plaquettes.

Les manifestations auto-immunes ont été très améliorées chez 5 enfants sur 5.
Enfin les lésions d’eczéma ont connu une franche amélioration.

Début de preuve

Cet essai est bien sûr préliminaire et la très petite taille de l’échantillon prévient contre toute conclusion hâtive qui n’aurait pas grand sens.

Mais on constate chez ces enfants, chez lesquels une greffe de moelle classique aurait présenté des risques, des améliorations nettes et une franche diminution de symptômes sévères sans apparente toxicité après plus de deux ans de suivi.

C’est aussi la preuve que la technologie développée au sein du laboratoire AFM-Généthon permet de produire des vecteurs viraux apparemment sûrs. Or ce sont là les outils indispensables à tout essai de thérapie génique.

A ce jour un seul traitement par thérapie génique est commercialisé. Pour traiter une déficience enzymatique dans le métabolisme des triglycérides (3).

Beaucoup de chercheurs mais aussi d’investisseurs croient à l’essor des thérapies géniques et des thérapies cellulaires. Dans ces dernières on utilise des cellules souches pour réparer des tissus lésés.

Il y a beaucoup d’espoirs, beaucoup de capitaux, il y a eu pas mal d’échecs. C’est pour cela qu’il faut garder la tête froide.

Mais on ne peut que se réjouir de savoir que six jeunes patients continuent à voir leur santé s’améliorer grâce à cette démarche qui a été rendue possible, ne l’oublions pas, grâce à la générosité de celles et ceux qui soutiennent depuis 1987 le Téléthon.
Référence des études :

(1) Salima Hacein-Bey Abina et al.
Outcomes Following Gene Therapy in PatientsWith Severe Wiskott-Aldrich Syndrome
JAMA. 2015; 313(15):1550-1563. doi:10.1001/jama.2015.3253

On peut lire le très complet éditorial accompagnant l’article:

Harry L Malech
An Emerging Era of Clinical Benefit From Gene Therapy
JAMA April 21, 2015 Volume 313, Number 15 : 1522-23

(2) Braun CJ et al.
Gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome—long-term efficacy and genotoxicity.
Sci Transl Med. 2014; 6 (227):227ra33.

(3) L’article sur le premier médicament de thérapie génique sur le marché. 

 

VOIR  le sujet diffusé dans le « 19/20″ de France 3 le 21/04/2015

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