Eteplirsen et myopathie :Une maladie fatale, un médicament très cher et mal testé, une décision de mise sur le marché politique

Un traitement dont l’efficacité n’a jamais été démontré. Une maladie d’évolution mortelle et qui touche de jeunes garçons, un laboratoire qui va demander un prix qu’il estime raisonnable et qui frise les 300 000 euros. Une histoire exemplaire qui confronte soignants, familles, pouvoirs publics et patients à une réalité bien cruelle.

Les 2 et 3 décembre 2016 se déroula le Téléthon, organisé par l’AFM, trentième du nom. Au cours de ce programme il serait étonnant que ne soit pas évoqué l’eteplirsen (Exondys 51), un biomédicament récemment autorisé aux Etats-Unis pour les patients souffrant de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), plus communément appelée myopathie de Duchenne.
Dans cette maladie, une protéine essentielle au bon fonctionnement musculaire, la dystrophine, est altérée.
La dystrophine joue un rôle essentiel dans le muscle, en amarrant les fibres musculaires à la paroi du muscle, permettant ainsi des contractions et un relâchement harmonieux.

L’altération de cette dystrophine conduit à la destruction progressive des muscles et à une issue fatale vers 20 ou 30 ans.
C’est l’existence d’un ARN défectueux qui va provoquer la présence d’une dystrophine non fonctionnelle.

L’eteplirsen, qui appartient à la famille des oligomères antisens, va éliminer une zone fautive, l’exon 51 sur cet ARN et permettre la synthèse d’une dystrophine plus courte que la normale mais fonctionnelle.
Cela concerne environ 15 % seulement des cas de myopathie de Duchenne.

Une décision plus que surprenante

L’autorisation de mise sur le marché de ce médicament par la FDA aux Etats-Unis en septembre 2016 aurait dû réjouir donc tout le monde et c’est pourtant très loin d’être le cas.
La raison ? Ce biomédicament n’a jamais prouvé sa réelle efficacité et c’est dans un contexte émotionnel et sous pression que, contrairement à un groupe d’experts, la FDA a finalement accepté d’autoriser ce médicament.

Car le cas est exemplaire. Sarepta, la société de biotechnologie inventeur du produit a conduit un essai clinique a minima ; incluant seulement 12 patients, dont 8 seulement ont été randomisés.
Effectif ultra-mince donc et évaluation plus que discutable.
La pratique aurait voulu qu’on jugeât l’efficacité sur un test de marche de six minutes, afin de mesurer la différence entre les enfants traités par l’eteplirsen et ceux ayant reçu le placebo.

Des critères d’efficacité non remplis

Mais cela n’a pas été le cas. On a choisi un critère de substitution qui était l’augmentation de la production de dystrophine à partir de biopsies musculaires.
Et ces biopsies ont montré un accroissement de la protéine de l’ordre de 0,2 à 0,3 %. Un résultat plus que limité mais qui a suffi à faire changer d’avis le responsable de l’agence sanitaire américaine.

L’étude n’a, en outre, apporté aucune information solide sur la toxicité du produit. Mais dans sa grande générosité, la FDA a donné jusqu’à 2021 au fabricant pour fournir les données définitives d’efficacité et de pharmacovigilance !

Cette mansuétude s’explique par le climat qui a régné lors des auditions d’avril 2016 qui ont conduit à un premier refus d’homologation du produit.

L’audition était publique et il y avait un millier de personnes présentes, des enfants en fauteuil roulant, leurs familles, des associations de patients, des spécialistes favorables au produit et des politiques de la Chambre des représentants et du Senat.

Cinquante-deux orateurs ont pris la parole, dont cinquante et un étaient favorables au produit.
Malgré cela, la FDA avait dit non pour l’AMM proposant un deuxième rendez-vous avec plus de données en septembre 2016.

Lobbying et émotion mais peu de science

Cette deuxième réunion n’a pas été exactement un exemple de vertu en matière de données colligées par le fabricant.
Mais il était écrit que la décision était prise, quelles que soient les informations supplémentaires. Le lobbying était si intense et le fait que ce soient des enfants qui soient concernés par cette maladie au pronostic fatal explique la charge émotionnelle.

Le problème c’est qu’on se trouve là face à un précédent très inquiétant pour l’avenir, à une époque où la médecine dite de « précision » et la recherche en pharmacogénétique prennent de plus en plus de place.
Développer des molécules et montrer par des tests de laboratoire qu’elles corrigent des anomalies c’est bien. Mais c’est très loin d’être suffisant car on ne mesure plus l’efficacité clinique du produit.

L’accroissement minime de la quantité de dystrophine changera t’elle quelque chose pour la qualité de vie des garçons traités, on n’en sait rien. Pas plus qu’on ne sait si l’eteplirsen peut être toxique.
Et l’argument avancé par certains parents disant que leur enfant avait pu ouvrir un paquet de chips plus facilement est loin d’être un critère satisfaisant.

Un prix particulièrement élevé

Ajoutons à cela le prix du produit. Sarepta, magnanime, a décidé de limiter à 300000 dollars par an le prix de l’ExonDys 51, soit 270000euros environ. Sans aucune preuve d’efficacité, répétons-le.
Le marché, puisqu’il faut appeler les choses par leur nom, est d’environ 2000 cas de porteurs de la mutation.
Une bonne affaire pour la société.
Comme le soulignent Aaron S. Kesselheim et Jerry Avorn dans un point de vue publié par le JAMA en ligne le 24 octobre 2016, on pourrait exiger que tant qu’on n’a pas les preuves de l’efficacité de ce produit, on limite son prix aux coûts de production où que les autorisations soient conditionnelles et que les bénéfices soient en quelques sorte « gelés » tant que les preuves définitives n’ont pas été acquises.
Au lieu de cela on a envoyé un signal bizarre en acceptant de mettre sur le marché un produit sans démonstration d’efficacité clinique, à partir de tests donnant des résultats très limités et sous la pression de groupes divers, dont on peut aisément imaginer que le fabricant a su organiser les démonstrations de force.

Rien n’est plus terrible pour les parents d’un jeune enfant que de le voir perdre peu à peu la possibilité de marcher puis d’être confiné au fauteuil et de voir la maladie évoluer inexorablement.

Mais pour autant, doit*on offrir à ces familles des thérapeutiques très mal évaluées, dont on ignore quasiment tout des effets bénéfiques et de la toxicité au prétexte que ce petit quelque chose c’est mieux que rien ?

Doit-on accepter de passer sous les Fourches caudines du labo qui exige un prix déraisonnable en l’état des données fournies ?

Il va falloir oser poser ces questions, arrêter de considérer que l’argent ne doit pas entrer en ligne de compte, même quand on produit sinon de la mauvaise science, du moins un travail en dessous des normes exigibles pour délivrer une autorisation de commercialisation.

Un débat dont on ne pourra pas faire l’économie très longtemps encore.

 

References:
Mendell JR, Rodino-Klapac LR, Sahenk Z, et al
Eteplirsen Study Group. Eteplirsen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy.
Ann Neurol. 2013;74(5):637-647.

Aaron S. Kesselheim, MD, JD, MPH1; Jerry Avorn, MD1
Approving a Problematic Muscular Dystrophy Drug: Implications for FDA Policy
JAMA. Published online October 24, 2016. doi:10.1001/jama.2016.16437
Lettre d’approbation de l’eteplirsen par la FDA du 19/09/2016 

A propos docteurjd

j.Daniel Flaysakier est médecin de formation et journaliste professionnel dans le secteur de la santé sur une chaine nationale de télévision. Ce blog est personnel et ce qui y est écrit ne reflète que les opinions de JD Flaysakier
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