Cancer/ASCO 2011: Mélanome, deux molécules amènent vraiment du neuf sous le soleil

La prise en charge du mélanome malin est en train de connaître une extraordinaire avancée avec l’arrivée de deux nouveaux médicaments, le vemurafenib et l’ipilimumab. Du vraiment neuf sous le soleil.

Les cas de mélanomes malins sont de plus en plus fréquents. Si ces tumeurs cutanées flambent ainsi c’est en grande partie à cause de la modification de nos habitudes et de nos modes de vie, comme cette appétence pour le soleil. Une envie de bronzer qui, malgré les conseils martelés et rabâchés, n’empêchent pas de voir des personnes s’exposer au soleil et de ne pas assez préserver le ‘capital soleil’ de leurs enfants en bas âge.

Le résultat est une découverte relativement fréquente de lésions cancéreuses métastatiques pour lesquelles il n’existe pas vraiment de traitements très efficaces.

Mais deux molécules font une entrée très remarquée dans le champ de la dermato- cancérologie : un anticorps monoclonal  et un inhibiteur de tyrosine kinase
Le premier, l’ipilimumab, avait déjà été présenté à l’ASC0 en 2010, comme on pourra le lire  ICI
Mais cette fois, l’étude de phase 3 a concerné la comparaison de l’association de l’ipilimumab (IPI) et de la dacarbazine (DTIC) contre la dacarbazine plus placebo.

Les 502 patients étaient atteints de mélanome métastatique non traité jusque là. La séquence de traitement s’est étendue sur 22 semaines au total.

L’analyse de l’étude montre que l’utilisation combinée IPI-DTIC a conduit à une augmentation de la survie globale des patients par rapport au groupe placebo. Une confirmation des effets de l’IPI qui avait été, l’an dernier, la première molécule à montrer que son utilisation faisait vivre les patients plus longtemps.

En termes techniques et ‘froids’ la médiane de survie du groupe traité était supérieure de 28 % à celle du groupe sous chimiothérapie seule.
A trois ans et, rappelons le, dans un contexte de maladie très avancée, 20,8 % des patients IPI-DTIC étaient toujours vivants contre 12,2 % dans le groupe DTIC-Placebo.

Cette amélioration s’obtient, cependant, au prix d’effets secondaires d’une sévérité parfois prononcée. Cela implique une surveillance très étroite des patients et une éducation thérapeutique afin de savoir reconnaître rapidement les signes qui doivent être signalés au médecin.
La diarrhée, les atteintes digestives, la fièvre et les démangeaisons et éruptions sont, en effet des phénomènes fréquents et à prendre au sérieux car l’ipilimumab interfère avec des cellules de défense de l’organisme.

Deuxième étude et deuxième grand événement, les résultats de l’utilisation du vemurafenib (VMF) qui se donne sous forme orale et non pas injectable comme l’IPI.
Le VMF est un ‘inhibiteur de BRAF’.
Que se cache-t-il derrière ce vocable étrange ? Une nouvelle preuve des avancées des thérapies ciblées. Les cellules fonctionnent à partir de renseignements obtenues du milieu extérieur qui les entoure.

Ces informations sont répercutées suivant une cascade d’intermédiaires pour aboutir au déclenchement de synthèses et de régulations diverses .Les intervenants ont pour nom : RAS, RAF, MEK, ERK. Dans un contexte normal, ces mécanismes sont capables de s’autoréguler et de mettre fin à la vie de la cellule si une anomalie grave est décelée.

Dans le mélanome malin, la moitié des patients présente une mutation touchant le gene qui code pour BRAF, une mutation baptisée V600E.

Cette mutation va dérégler la cascade et produire un phénomène d’emballement, les cellules vont proliférer de façon tout à fait anarchique.
Le rôle du VMF est de stopper cet emballement en venant bloquer le BRAF muté, un peu à la façon d’une barre métallique qu’on insèrerait dans un rouage devenu fou.

Là encore, le VMF a été comparé au produit de référence, la dacarbazine.
L’essai a impliqué 672 patients métastatiques d’emblée.
En cde qui concerne les décès, le groupe recevant le VMF a vu son risque réduit de 63 % par rapport au groupe DTIC. De la même façon la maladie est restée sous contrôle 75% plus longtemps.

En termes de réponse mesurable par imagerie médicale et modifiant la masse tumorale, la réponse était de 5 % pour les patients sous DTIC et de 48 % sous VMF.
Résultats surprenants encore une fois mais avec des effets secondaires non négligeables. Puisqu’il a fallu réduire les doses chez plus d’un tiers des sujets.

L’épuisement de l’effet du VMF est actuellement l’objet d’études multiples
Le but est de pouvoir associer VMF et d’autres molécules.
Ainsi une stratégie VMF et IPI est déjà en cours.

On a donc désormais deux molécules capables d’allonger la durée de vie des patients atteints de mélanome malin métastatiques.

Ces molécules ont des effets secondaires lourds, ne sont pas des miracles, mais ce sont les premières à permettre cette amélioration de la survie globale.

Les articles sur ces deux essais et l’éditorial qui les commente sont en accès libre sur le site du New England Journal of Medicine

Vemurafenib Ipilimumab      Editorial

A propos docteurjd

j.Daniel Flaysakier est médecin de formation et journaliste professionnel dans le secteur de la santé sur une chaine nationale de télévision. Ce blog est personnel et ce qui y est écrit ne reflète que les opinions de JD Flaysakier
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