VIH/SIDA CROI 2011 : Des doigts de zinc pour fermer la porte au virus.

Fermer la porte des cellules au nez du virus VIH et l’empêcher ainsi de se reproduire est l’objectif de toutes nouvelles recherches présentées à la conférence sur les rétrovirus de Boston. Des travaux très préliminaires mais, conceptuellement, passionnants.

 
Les cinéphiles connaissent le film ‘Edouard aux mains d’argent’, il faudra peut-être aussi parler un jour des chercheurs aux ‘doigts de zinc’.
Qu’on se rassure, les spécialistes gardent leur intégrité physique mais ils disposent de petits outils biologiques qui pourraient jouer un rôle très important dans la prise en charge des patients porteurs du virus VIH.
 
Pour contaminer les cellules des personnes qu’il infecte, ce virus utilise deux portes d’entrée des globules blancs, situées à la surface de ces cellules.
Porte d’entrée principale, le récepteur CCR5 (R5) qui concerne environ 60 % des virus VIH. Deuxième accès, le récepteur CXCR4 (X4) qui concerne un peu moins de 40 % des virus, le reste étant représenté par des formes mixtes R5X4.
Point de détail non négligeable : ces récepteurs sont présents depuis que nous sommes sur terre dans nos cellules et ont bien d’autres fonctions que de servir d’entrée au VIH. CCR5 est impliqué notamment dans les phénomènes inflammatoires. X4 est présent dans certaines cellules cancéreuses, notamment le cancer du sein.
 
Le récepteur R5 a été très étudié car on s’est aperçu que des personnes pouvaient ne jamais être infectées ou résister très longtemps au virus en fonction du type de récepteur R5 qu’elles avaient. Une mutation sur le gene fabriquant la protéine du récepteur, appelée delta-32, fait que le virus sera totalement bloqué si la mutation touche les 2 copies du gène du porteur, et partiellement freiné si une seule copie du gene est défectueuse.
 
Les chercheurs ont donc décidé que le temps était venu de forcer la main à la nature et de créer en laboratoire des cellules porteuses de récepteurs mutés, donc imperméables au virus VIH.
 
Pour cela, deux équipes américaines ont eu recours au dernier cri de la technologie, les ‘doigts de zinc’. Derrière ce terme se cachent des substances, des enzymes, qui agissent comme des ‘ciseaux’ biologiques et auxquels on peut demander d’aller faire des coupures dans l’ADN à un endroit très précis.
 
Amenées sur place par un adénovirus, le virus du rhume commun, ces doigts de zinc vont aller ‘cisailler’ la zone où se trouve le gène qu’on souhaite inactiver. Une fois la coupure faite, les mécanismes de réparation de l’ADN entrent en jeu, réparent la zone lésée mais en laissant de côté la séquence altérée.
 
C’est donc le principe et, pour le mettre en application, les chercheurs ont procédé en deux temps.
Premier temps, un prélèvement sanguin chez six personnes, traitées contre le VIH et dont la charge virale était indétectable dans le sang.
Dans ce prélèvement, appelé leucophérèse, on a recueilli certains globules blancs, les lymphocytes DC4, les cellules favorites du VIH.
 
On les a mis en culture pour en augmenter la quantité, plusieurs milliards de cellules, qui, ensuite, ont été mises en présence de l’adénovirus. Tel la navette spatiale, ce virus est entré dans les cellules et y a déposé sa ‘charge utile’, les fameux doigts de zinc. Les enzymes ont fait leur travail. On a ainsi produit des lymphocytes CD4 dépourvus de récepteurs CCR5.Le rendement a été d’environ 1/4 de cellules effectivement modifiées.
 
Ces cellules ont été ensuite transfusées aux six patients à raison de 5 à 20 milliards de cellules. Le suivi a duré six mois.
 
Première information, le procédé a été bien toléré, sans gros incident.
Chez 5 des 6 patients, les cellules se sont même reproduites en masse, avec une élévation médiane du nombre de CD4 atteignant 100 par rapport au début de l’étude.
A 90 jours, il restait encore 6 à 7 % de cellules modifiées circulantes et autant dans le tube digestif, en particulier dans la muqueuse rectale.
 
Un résultat bien supérieur à ce que les chercheurs espéraient.
Il s’agit d’une étude très préliminaire, une preuve de concept et en aucun cas, un traitement il faut bien en être conscient.
 
Le chemin va encore être long car il existe, rappelons-le, un autre récepteur. D’ailleurs une autre équipe , de Philadelphie, a réussi le même type de manipulation avec le récepteur X4.
 
L’idéal serait donc d’aboutir à un modèle de cellules sans aucun des deux récepteurs R5 et X4 et d’être sûr qu’elles persisteront dans l’organisme en quantité suffisante.
 
Une étude en cours, avec des patients jamais traités et dont la charge virale reste détectable donnera sans doute des indications sur la durée de la protection.
 
 On pourrait imaginer des transfusions de cellules modifiées de temps en temps. Mais on peut aussi songer à l’utilisation de cellules souches hématopoïétiques, comme dans les greffes de moelle osseuse.
 
Là, le traitement serait infiniment plus lourd, avec la nécessité d’une chimiothérapie pour nettoyer la moelle du patient avant d’y faire entrer les nouvelles cellules modifiées. Une technique non dénuée de risques mais qui peut se justifier face à une maladie qui reste mortelle.
 
Et personne n’évoque pour l’instant le coût, très élevé évidemment. Certainement plus de cent mille euros par personne. Ce qui, une fois encore, rendra la méthode inaccessible à ceux qui en auront le plus besoin !
 
 
Résumés des études
 
La présentation sur le CCR5  
La présentation sur le CXCR4  
 

A propos docteurjd

j.Daniel Flaysakier est médecin de formation et journaliste professionnel dans le secteur de la santé sur une chaine nationale de télévision. Ce blog est personnel et ce qui y est écrit ne reflète que les opinions de JD Flaysakier
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