D’énormes masses qui déforment le corps, menaçant la vie du patient, et une gélule qui les fait fondre

C’est une de ces belles histoires comme en raconte parfois la médecine. L’histoire d’une maladie orpheline, d’un traitement expérimental et de gens qui échappent ainsi à une mort certaine. Cette histoire a été écrite en France et publiée dans Nature. Elle concerne le syndrome de CLOVES.

Ils sont dix-sept, enfants et adultes, dix-sept dont la vie a basculé. Mais dans le bon sens, grâce à des années de recherches et à l’audace d’une équipe de chercheurs menés par le Pr Guillaume Canaud du CHU Necker, à Paris.

Ces patients souffraient d’un syndrome très rare, le syndrome de CLOVES, qui se traduit par des phénomènes d’hypercroissance cellulaire.
Cela peut se traduire par un gros doigt par rapport aux neuf autres, mais aussi par des formes bien plus marquées avec des malformations de vaisseaux, de grosses masses lipomateuses, c’est-à-dire graisseuses qui vont bomber à la surface de la peau mais surtout comprimer des organes internes comme le rein. Il peut aussi exister une scoliose, c’est-à-dire une rotation de la colonne vertébrale et surtout de graves atteintes cardiaques.

Les formes majeures sont bien souvent fatales, malgré des actes chirurgicaux souvent délabrants.
Que se passe-t-il donc dans cette maladie ? C’est une enzyme, une protéine, qui s’emballe. C’est une kinase, la Phosphoinositide 3 kinase, ou PI3K.
On la trouve dans toutes les cellules de l’organisme, sauf les globules rouges. Elle fait partie d’une sorte d »engrenage appelée la voie PI3K-AKT-mTOR.
Cette voie est très étudiée car elle joue un rôle important dans la cancérogénèse.
Là, l’activation de la seule PI3K conduit à des phénomènes d’hypercroissance bénins. Les tumeurs, nævi et autres malformations n’ont aucun caractère cancéreux.

L’équipe conduite par Guillaume Canaud, après avoir construit un modèle expérimental chez la souris, ont choisi de tester un médicament sur 17 volontaires atteints de formes très sévères de la maladie.

Ce médicament, BYL 719 ou alpelisib, est un inhibiteur de PI3K. L’alpelisib n’a pas du tout été conçu pour cette maladie orpheline. Sa destination première c’est, actuellement, le cancer du sein très avancé, dans lequel il est évalué associé au fulvestrant.
L’équipe de Guillaume Canaud a administré ce produit à la dose la plus faible possible, 250 mg chez l’adulte et 50 mg chez l’enfant aux dix-sept patients.

Et en quelques semaines les résultats ont été spectaculaires avec des masses tumorales qui ont fondu littéralement, des insuffisances cardiaques qui se sont corrigées et, sans doute le plus spectaculaire, des scolioses qui se sont corrigées avec des colonnes vertébrales sortant de leur rotation.

Sous l’effet de ce médicament, plusieurs interventions chirurgicales très lourdes ont pu être évitées.
Très peu d’effets secondaires ont été constatés et, à ce jour, aucun signe d’échappement thérapeutique lié à l’apparition de résistance n’a été constaté.
Bien évidemment la surveillance des patients se poursuit de même que la quête de nouvelles molécules.
Cette belle histoire met en avant le courage, l’imagination et l’audace des chercheurs qui ont choisi de se lancer dans une aventure qui n’était pas gagnée d’avance.

Il faut aussi souligner le rôle du laboratoire Novartis, propriétaire de l’alpelisib.
Ce médicament est actuellement évalué, nous l’avons dit, dans un essai clinique chez des femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique hormonodépendant, HER2-. Il est associé au fulvestrant.

En autorisant son utilisation dans un essai sur une maladie orpheline incluant de plus des enfants, Novartis prenait le risque d’un accident pouvant porter un lourd coup à sa molécule.

 D’autant que début juin, un laboratoire concurrent annonçait l’arrêt du développement d’une molécule analogue, le talesilib, à l’origine de nombreux effets secondaires dans un essai pour traiter le cancer du sein.

Et en termes économiques, le marché du cancer du sein représente énormément plus que celui d’une pathologie orpheline qui concerne une centaine de personnes en Europe.

Cela méritait donc d’être souligné, quitte à déplaire à certains fâcheux !

Référence :
Quitterie Venot et al.
Targeted therapy in patients with PIK3CA-related overgrowth syndrome
Nature. Published Online https://doi.org/10.1038/s41586-018-0217-9

 

 

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