Cancer ASCO19: Vie et mort d’un médicament anticancéreux mal évalué.

Il n’y a pas loin du capitole à la Roche Tarpéienne, dit une expression latine. L’histoire de l’Olaratumab en est une certaine illustration. Retour sur la vie et la mort d’un anti-cancéreux qui aura passé moins de trois ans sur le marché.

En octobre 2016, la FDA, l’agence sanitaire qui autorise la mise sur le marché des médicaments aux Etats-Unis, donne son feu vert à l’olaratumab OLT,, un anticorps destiné à être utilisé en conjonction avec la doxorubicine. L’indication concerne les sarcomes des tissus mous, des tumeurs rares touchant des dérivés du tissu conjonctif comme les muscles, les vaisseaux, les viscères. Ces tumeurs touchent adultes et enfants et sont difficiles à traiter. Les équipes qui prennent en charge ces patients sont hautement spécialisées. Il y a peu de molécules efficaces, la doxorubicine est la référence depuis quarante ans.

C’est ce besoin d’innovation qui fait que l’OLT a bénéficié d’une homologation rapide « fast track approval » après un essai positif dit de phase II, sur un nombre plutôt restreint de patients,133 au total. La règle veut qu’un médicament soit autorisé après un essai de phase III, où il est comparé au produit de référence, dans un essai incluant des centaines, parfois des milliers de patients.

Muni de son AMM, l’OLT a été prescrit à des patients atteints de sarcomes des tissus mous et, en même temps, un essai de phase III, ANNOUNCE, incluant des patients atteints de sarcome métastatique ou de léïomyosarcome, un cancer des muscles lisses.

Il s’agissait de comparer doxo+OLT vs doxorubicine seule. L’essai, publié en janvier 2019, n’a pas pu montrer une augmentation de survie du groupe traité par OLT par rapport au groupe doxorubicine seule.

Gros échec et décision par le laboratoire de cesser la commercialisation et de retirer au 31 juillet 2019 définitivement le produit du marché. Un échec qui se chiffre au bas mot à un milliard de dollars pour le laboratoire.

Des histoires de succès en phase II qui deviennent des échecs en phase III, il y en a plein les tiroirs des labos et des agences réglementaires. Il y a quelques années, par exemple, Sanofi avait acheté très cher une biotech US qui développait un médicament, l’iniparib. Ce médicament était destiné à traiter une forme particulière de cancer du sein, 15 % des cas, dit « triple négatif ». En phase II, l’iniparib avait freiné l’évolution de la maladie de 62 % par rapport au traitement classique. En phase III ce fut l’échec total.

Mais à cette époque, on n’homologuait pas aussi facilement qu’aujourd’hui avant la fin de la phase III, hormis quelques exceptions comme l’AZT, premier médicament contre le VIH.

Ces procédés de « fast track », sont le résultat de la conjonction de divers intérêts. Les médecins étaient demandeurs d’accès plus rapide à l’innovation, les patients également aussi. Et, bien évidemment l’industrie pharmaceutique préfère un essai de phase II à un essai de phase III qui va ajouter des années d’études, retarder le temps de commercialisation, coûter encore des centaines et des centaines de millions de dollars. Un message parfaitement relayé auprès des parlementaires US largement « arrosés » par ces laboratoires et que l’Administration Trump souhaite renforcer. La FDA annonce d’ailleurs aujourd’hui que les médecins pourront accéder à des médicaments pas encore homologués.

Le problème, en cancérologie, c’est que ce que demandent logiquement patients et médecins, ce sont des molécules dont on sait qu’elles vont améliorer la vie des patients. Augmenter à la fois la qualité mais aussi la quantité de vie.

Or, depuis quelques années, on voit débarquer sur le marché des produits qui ralentissent la maladie, mais qui ne changent, hélas, rien en termes de mortalité, que ce soit celle liée à la maladie elle-même ou toutes causes confondues.  Ce critère, la survie sans progression, dont l’acronyme anglais est PFS, mesure le temps qui s’écoule avant que 50 % des patients voient leur maladie progresser ou qu’ils décèdent.

Il et devenu une référence pour les agences, comme un autre tout aussi discutable celui de « non-infériorité ». Lors de la conférence de l’ASCO 2019, l’une de ces études a été présentée. Elle comparait la chimiothérapie classique dans une forme de cancer gastroœsophagien à une immunothérapie par pembrolizumab.

Dans cette étude, le pembrolizumab a démontré ne pas être inférieur à la chimiothérapie. Pas inférieur, mais pas supérieur non plus. Juste dix à vingt fois plus cher ! mais avec moins d’effets secondaires nous dit-on. Peut-être mais l’immunothérapie comporte aussi des effets néfastes, dont certains peuvent être mortels.

Cette prolifération d’études qui utilisent des critères de substitution en lieu et place de la démonstration d’une survie globale augmentée pose un vrai problème éthique, économique et de sécurité comme le souligne un éditorial récent du JAMA h

Lors de la conférence annuelle de l’ASCO 2019, l’étude ANNOUNCE a été présentée et discutée lors de la principale session du congrès, la séance plénière suivie par des dizaines de milliers de personnes. C’est tout un symbole car dans ce genre de congrès, on ne présente jamais en plénière une étude négative.

C’est un choix en même temps qu’un signal éminemment politique envoyé à la FDA et à la Maison Blanche.

Pour information, l’OLT a été utilisé occasionnellement en Europe et en France dans le cadre d’autorisations temporaires, mais il n’est pas homologué en Europe.

En France, le problème de la précipitation ne se pose pas vraiment, c’est plutôt l’inverse qu’on doit déplorer ! Entre l’autorisation de mise sur le marché accordée par l’Union européenne et la mise à disposition du produit chez nous, il peut s’écouler près de dix-huit mois !

Ce qui prive beaucoup de patients d’accès à l’innovation.

A propos docteurjd

j.Daniel Flaysakier est médecin de formation et journaliste professionnel dans le secteur de la santé sur une chaine nationale de télévision. Ce blog est personnel et ce qui y est écrit ne reflète que les opinions de JD Flaysakier
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4 réponses à Cancer ASCO19: Vie et mort d’un médicament anticancéreux mal évalué.

  1. Jean Jerome DUBUS dit :

    + de 50% 60% des K tous types confondus. Radiothérapie.
    Pour le foie, procédure TACE avec doxo et gels acrylique ou billes. Mais souvent avant une résection. Si possible résection immédiate avant TACE pour limiter l’impact et les risques de META.

  2. HAMAMAH dit :

    Bonjour,
    Je me permets de vous soumettre une question.
    En dehors du cancer du foie, y a t il d’autres tumeurs traitées par chimiothérapie in situ ?
    Pourquoi pour un Kc du sein ne pas injecter la chimio directement dans la tumeur ?

    • docteurjd dit :

      enlever une tumeur c’est toujours plus efficace que de la traiter sur place. On ne le sait pas toujours mais le traitement principal du cancer c’est la chirurgie

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