Cancer et médecine de précision: l’étude MOSCATO est à l’honneur. De nouvelles armes quand on a tout épuisé.

Les outils de la biologie moléculaire sont en train de modifier fondamentalement la façon d’approcher le traitement des cancers. L’organe d’origine de la tumeur n’est plus le seul critère de choix du traitement. On s’intéresse maintenant aux anomalies présentes dans la tumeur afin de bloquer des circuits déréglés. C’est ce qu’on appelle la médecine de précision dont un grand essai vient de donner ses premiers résultats en France.

C’est l’étude la plus importante menée à ce jour dans le domaine de ce qu’on nomme la médecine de « précision ».
Derrière ce vocable réside un nouveau concept : une tumeur venue d’un organe donné n’est plus simplement regardée comme telle. Que la tumeur maligne vienne du sein, du rein, du poumon ou de la prostate, ce qu’on veut désormais savoir c’est très précisément la nature des altérations qu’on retrouve dans les cellules cancéreuses.

Le fonctionnement cellulaire normal dépend de milliers de réactions chimiques et d’interactions entre diverses protéines et facteurs de croissance, avec des systèmes stricts de régulation.

Mais comme tout mécanisme complexe, le fonctionnement cellulaire est susceptible de voir apparaitre des erreurs qui vont finir par entrainer la cancérisation de la cellule.

Quelques-uns de ces mécanismes sont déjà connus et ont permis la mise au point de traitements dits « ciblés ».Dans certaines formes de cancer du sein, il y a une surexpression d’un récepteur appelé HER2 ou ERBB-2 pour laquelle on dispose de diverses molécules. De même dans le mélanome avec mutation dite BRAF, ou encore le cancer du poumon avec le gène de fusion ALK.

Mais on sait que des anomalies, souvent rares, se cachent par centaines dans les cellules cancéreuses. L’arrivée de méthodes ultra-puissantes d’analyse du génome a permis de dresser des cartes de plus en plus fournies.
Parallèlement, de plus en plus de molécules visant ces diverses anomalies de fonctionnement sont en développement.

Nouvelles molécules cherchent nouvelles cibles

Cela a permis de mettre en œuvre ce qui est, pour le moment, le plus grand essai de médecine de précision sous l’égide de l’Université Paris-Sud et de l’Institut Gustave Roussy, de Villejuif

L’acronyme de cet essai, MOSCATO, rappelle certes le nom d’un rugbyman célèbre devenu homme de radio et comédien.
Mais il signifie MOlecular Screening for Cancer Treatment Optimization, c’est à dire un dépistage moléculaire pour optimiser les traitements du cancer.
Cet essai s’adressait à des patients dont le cancer avait évolué au-delà de toute ressource thérapeutique.
Le principe était de faire une biopsie de la tumeur, de l’analyser au plan moléculaire, de discuter des résultats et de mettre en œuvre si possible un traitement correspondant aux anomalies détectées.

Le but de cette étude, en phase 1, était de démontrer qu’on pouvait freiner la maladie chez plus de 25 % des patients inclus dans l’essai, en augmentant la durée pendant laquelle la maladie de progressait pas, la « survie sans progression » ou SSP, en anglais PFS.

De 30 gènes analysés en 2011 on est passé à 50 puis 75 et ensuite se sont ajoutées des techniques encore plus sophistiquées impliquant notamment des analyses de séquences ARN.

Ce sont 1110 patients dont 74 enfants qui ont été inclus dans l’étude. Le nombre de tumeurs examinées a été de 949, parmi lesquelles on a pu dresser le portrait moléculaire de 844 biopsies.
On a ainsi trouvé 411 cibles « actionnables » mais il y a eu 199 patients traités seulement et 193 qui sont allés au bout de l’étude de phase 1.
Les cancers gastro-intestinaux étaient les plus représentés suivis des cancers urologiques, du poumon, du sein et des cancers ORL. La plus faible représentation est revenue aux cancers du système nerveux, de la peau et aux cancers hématologiques.

Au total, un nombre non négligeable de patients ont eu une réponse au traitement ou une stabilisation de la maladie. En mesurant les tumeurs avant et après traitement on constate des réponses complètes, des réponses partielles et des stabilisations qui, chez des patients déjà lourdement traités, permettent de ralentir la progression de la maladie.

Les investigateurs espéraient ainsi pouvoir démontrer un allongement de la survie sans évolution de la maladie chez 25 % des patients. L’étude montre que l’objectif est dépassé puisque ce sont 33 % des patients qui auront eu une survie sans progression allongée par rapport aux personnes non traitées.

Traiter des cancers jusque là insuffisamment traités

Et cela concerne par exemple des cancers peu fréquents, comme le cholangicarcinome, cancer des voies biliaires, pour lequel les ressources thérapeutiques classiques ne sont pas légion. Ou des cancers dans lesquels les récepteurs ERBB3 sont surexprimés
Cet essai de phase 1 ne cherchait pas à mesurer l’allongement de la survie globale, mais à renforcer la connaissance de la prise en charge des diverses altérations et à ouvrir de nouvelles pistes quand, face à des tumeurs en évolution, on n’a plus rien à offrir aux patients.

L’accroissement des traitements ciblés d’anomalies moléculaires permet d’envisager de pouvoir poursuivre des évaluations thérapeutiques chez des patients considérés comme condamnés.
C’est donc un travail préliminaire qui a été réalisé avec des résultats qui vont au-delà des espérances et qui confortent cette voie de recherche nouvelle qu’est la médecine de précision.

Une avancée qu’il faudra cependant savoir gérer avec prudence. Il arrive que des patients dont la tumeur peut a priori être « actionnée » ne bénéficient pas de ces essais malgré tout pour diverses raisons les excluant de l’essai thérapeutique.

L’effet psychologique peut être alors encore plus redoutable. Avoir cru qu’une solution était possible et se faire claquer la porte au nez peut être dévastateur comme le rapporte un article du « JAMA Oncology » cité ci-dessous

Il faut donc avancer avec prudence sur ce terrain, en valorisant les progrès mais en gardant une certaine distance tant que des résultats robustes et reproductibles n’auront pas été constatés.

Référence de l’étude :
Loic Verlingue et al
Final results of the prospective MOSCATO trial
The MAP conference, London Septemner 23, 2016
Consultable sur map-onco.net

LIRE

Brian J Zikmund-Fisher
When “Actionable” Genomic Sequencing Results Cannot be Acted Upon
JAMA Oncology Published Online: September 22, 2016.doi:10.1001/jamaoncol.2016.3283.

A propos docteurjd

j.Daniel Flaysakier est médecin de formation et journaliste professionnel dans le secteur de la santé sur une chaine nationale de télévision. Ce blog est personnel et ce qui y est écrit ne reflète que les opinions de JD Flaysakier
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