VIH/SIDA CROI 2014: des doigts de zinc pour entamer un bras de fer contre le virus

Empêcher un intrus hautement indésirable d’entrer chez vous en enlevant la porte, cela peut paraître un peu saugrenu. Mais quand cet intrus est le virus VIH, tout ce qui peut lui interdire l’accès à nos cellules est une bonne idée. Un travail très préliminaire publié dans le New England Journal of Medicine ouvre néanmoins d’intéressantes perspectives.

Il s’appelait Edward, Edward aux mains d’argent pour être précis. Ce personnage du film de Tim Burton avait les doigts remplacés par des ciseaux argentés.
Le sujet qui nous préoccupe ici est aussi une histoire de ciseaux, mais cette fois c’est de ‘doigts de zinc’ dont il est question !
Ces doigts de zinc sont, en fait des protéines, plus exactement des nucléases. Sous ce nom se cachent des enzymes très spécialisées. Elles ne sont pas dans la lessive, leur cible c’est l’ADN, ce sont de vrais ciseaux ‘moléculaires’ ultra-précis. On leur demande d’aller sur le ruban d’ADN, au tréfonds de nos cellules, découper un gène que l’on veut rendre inopérant.
C’est un peu comme aller effacer un mot caché au milieu de trente mille autres mots auxquels il ne faut surtout pas toucher.

C’est dans le domaine de la lutte contre le sida que ces ‘doigts de zinc’ font parler d’eux aujourd’hui. Une équipe américaine publie, en effet, un essai dit de phase 1, dont le but est de prouver que le concept qu’on développe tient la route. Ce n’est en aucun cas une preuve thérapeutique puisqu’on est dans le domaine expérimental et non de traitement.

Pour comprendre ce que lez chercheurs américains ont fait, il faut rappeler deux ou trois notions essentielles concernant le virus VIH.
Pour se reproduire, ce virus doit infecter certaines cellules, les coloniser, parasiter leur système de reproduction et en fin de course partir en n’oubliant pas de tuer son hôte !

Mais pour faire tout cela, le virus a besoin d’entrer dans la cellule et pour entrer il faut une porte ! En fait le VIH commence par s’arrimer  à la cellule convoitée au niveau d’un récepteur appelé CD4. Puis il va ensuite utiliser un autre récepteur pour entrer dans la cellule, le CCR5. Plus rarement il a aussi recours à un autre récepteur appelé CXCR4.

Sans ce récepteur CCR5 notre virus VIH reste à la porte et c’est pour lui une condamnation à mort.
On s’est aperçu qu’il y avait des personnes qui avaient été contaminées depuis longtemps et dont l’infection n’évoluait pas vers la maladie sida. Chez ces personnes on a découvert une mutation sur le gène qui fabrique la protéine CCR5 et empêche la ‘porte de la cellule’ de s’ouvrir.

Cette particularité, la mutation dite ‘32’ est à l’origine du seul cas aujourd’hui connu au monde de guérison de l’infection par le virus VIH chez un adulte.
On l’appelle le ‘malade de Berlin’. C’est un américain, qui avait développé un sida et chez lequel une forme de leucémie avait nécessité qu’on lui fasse subir une greffe de moelle osseuse d’un donneur anonyme.

Au décours de la greffe on s’est aperçu que le patient n’était plus séropositif pour le virus VIH. Plus moyen de retrouver cet hôte hautement indésirable.
En examinant les cellules du donneur, on a constaté qu’elles étaient porteuses de la fameuse mutation et que le récepteur CCR5 sur les globules blancs ne pouvait plus ‘aider’ le VIH à entrer dans les cellules.

Plusieurs équipes se sont alors demandé si on ne pouvait pas trouver moyen de reproduire l’histoire du ‘malade de Berlin’.
Deux problèmes pour le faire : les personnes porteuses de la mutation du gène CCR5 ne courent pas les rues et on ne peut pas se lancer dans des greffes de moelle à tout va. Cela suppose de commencer par une chimiothérapie très lourde pour détruire les cellules de la moelle osseuse du malade, période où le patient devient vulnérable à toute infection et peut mourir. Cela implique aussi de rester confiné plusieurs semaines en chambre stérile sans contact avec l’extérieur. Les hôpitaux n’ont ni le nombre de chambres stériles nécessaires, ni surtout l’argent pour de telles interventions.

L’idée est venue alors de créer des cellules sans CCR5 et de les injecter aux patients.
Le principe est ‘simple’ : on récupère des globules blancs du patient. Une fois mis en culture, ces globules blancs reçoivent la visite d’un virus qui transportent les fameux ‘doigts de zinc’. Les enzymes vont sur l’ADN, coupent le gène CCR5 et les cellules seront alors repassées au patient par perfusion. Le calcul c’est qu’un nombre important d’entre elles aillent dans la moelle osseuse et travailler comme des cellules souches en se reproduisant pour augmenter le stock. Ces cellules modifiées, avec une ‘porte’ imperméable au VIH sont donc un moyen supplémentaire de lutter contre lé réplication du virus qui n’a plus les moyens de se mettre à l’abri.

C’est ce qu’a fait une société de biotechnologie californienne, Sangamo Biosciences en association avec des médecins de Philadelphie.

Ils ont ainsi étudié douze volontaires traités par trithérapie. Entre 11 et 28 % des lots de globules blancs ont été modifiés sous l’action des nucléases.

Réinjectés par milliards, aux patients, les lymphocytes CD4, cible de choix du VIH, ont vu leur concentration sérieusement augmenter dans le sang la première semaine. Ces cellules modifiées ont représenté jusqu’à 14 % des lymphocytes CD4.
Quatre semaines après l’injection, six des volontaires ont accepté une interruption de leur trithérapie pour une durée prévue de douze semaines.
En fait deux patients ont du reprendre rapidement le traitement.
Sur les 4 restants, seul un patient avait encore une charge virale indétectable dans le sang. Les autres ont vu leur taux de virus dans le sang remonter.

Les cellules modifiées ont bien tenu le coup même si elles ont progressivement décliné. Un déclin moins rapide que les CD4 non modifiés.
Et la moitié des cellules modifiées était toujours là 48 semaines après l’injection.

Ce qu’on peut dire au terme de cet essai c’est que personne n’a été guéri ou même amélioré, ce n’actait, rappelons-le, pas le but de cette expérience. On a pu, en revanche, montrer, à petite échelle certes, qu’il est possible de modifier des cellules, de les réinjecter en très grande quantité et qu’elles se comportent plutôt bien et assez longtemps.

La preuve du concept est faite. Maintenant il faut travailler pour améliorer la durée de vie des cellules, favoriser ‘ensemencement de la moelle osseuse afin que ces CD4 modifiés jouent le rôle de cellules souches capables de fabriquer des cellules circulantes dépourvues de CCR5 normal.

Les obstacles sont nombreux car, il y a deux gènes par cellule qui codent pour le récepteur CCR5 et avec cette manipulation on en enlève un seul.
D’autre part, le gène CCR5 est dans notre patrimoine génétique depuis la nuit des temps et le virus VIH a une centaine d’années environ. Le récepteur CCR5 est impliqué dans la régulation de phénomènes inflammatoires et on ne peut pas jouer impunément à modifier à grande échelle les acteurs de certains phénomènes biologiques dans nos cellules.

Enfin il y a les risques liés à la méthode. Aussi habiles que soient les nucléases aux doigts de zinc, la coupe sur l’ADN peut survenir à un mauvais endroit ou dans une zone dangereuse. Il va donc falloir être bien sur de la zone où on veut que le vecteur viral dépose sa cargaison

Mais il n’empêche que ce premier travail grandeur nature est très impressionnant et qu’il montre que les outils les plus variés ont leur place dans la lutte contre le VIH.

Référence de l’étude :
Pablo Tebas et al.
Gene Editing of CCR5 in Autologous CD4 T Cells of Persons Infected with HIV
N Engl J Med 2014;370:901-10.DOI: 10.1056/NEJMoa1300662

Mark A. Kay, Bruce D. Walker
Engineering Cellular Resistance to HIV
N Engl J Med 2014 ;370 : 968-969 DOI: 10.1056/NEJMe1400593

La bande-annonce de ‘Edward aux mains d’argent’

A propos docteurjd

j.Daniel Flaysakier est médecin de formation et journaliste professionnel dans le secteur de la santé sur une chaine nationale de télévision. Ce blog est personnel et ce qui y est écrit ne reflète que les opinions de JD Flaysakier
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